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AG Kashkar
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AG Kashkar

Group Leader: Prof. Dr. Hamid Kashkar
Phone: +49 221 478-84091 [Email protection active, please enable JavaScript.]

Selected recent publications

Co-workers:

Marie-Christine Albert, Ph D student (-84106 [Email protection active, please enable JavaScript.])
Dr. Pia Nora Broxtermann, Post Doc (-84107 [Email protection active, please enable JavaScript.] )
Melanie Fritsch, Ph D student (-84104 )
Patrick Glaser, MD student (-84107)
Saskia Günther, Ph D student (-84104 )
Ramona Hoppe, technician (-84105)
Tanja Roth, technician (-84105)
Fabian Schorn, Ph D student (-84106 )
Dr. Jens Michael Seeger, Post Doc (-84087 Seeger [Email protection active, please enable JavaScript.] )
Mahsa Matin, MS student (-84107)

Alumni:

Dr. Maria Andree
Dr. Kerstin Brinkmann
Anke Deggerich
Dr. Sophie Fillon
Nina Gharib
Dr. Dirk Haubert
Peter Milanov
Andrea Stefani Renn
Dr. Stephan Schüll
Diana Wagner-Stippich
Dr. Axel Witt
Matin Yasseri

Research Topic:
Cell Death and Immunity

In an average human adult billions of cells die each day to counter mitosis and to maintain tissue homeostasis. Whereas the failure to execute death of irreparable cells contributes to cancer, excessive cell death precipitates degenerative states and causes aging. Within a renovating tissue there is an essential need for the crosstalk between a dying cell and the neighboring cells to avoid collateral damage of adjacent tissues and to promote the phagocytic clearance of cellular debris arising from dying cells.

Indeed, cell death machinery interferes with cellular immune signaling to coordinate tissue regeneration. The study of the specific crosstalk between cell death and immune signaling machineries represents a fundamental process governing tissue homeostasis. The central objective of our group is to determine how mitochondria regulate cell death and immunity and impact on the fate of tissues.

Mitochondria represent one of the central sensory systems of a cell in response to stress and are involved in several cellular functions including growth, division, energy metabolism, and cell death. In particular, mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) and the release of several intermembrane space (IMS) proteins including cytochrome c and IBM (IAP-binding motive)- containing proteins including SMAC are known to interfere with cellular death decision. Cytosolic cytochrome c induces the proteolytic activation of caspase cascade, whereas cytosolic SMAC antagonizes the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) by direct binding and potentiates caspase activity (see figure). Recent data demonstrated the involvement of IAP in cellular immune signaling and provide the first line evidence how cell death signaling interferes with cellular immune signaling.

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Zelltod und Immunität

An jedem normalen Tag müssen Milliarden unserer Körperzellen sterben, um der Zellproliferation/Zellteilung innerhalb von verschiedenen Geweben entgegenzuwirken und so deren Funktionalität und Homeostase zu garantieren. Während eine Reduktion des Zelltodes zur Entstehung von Krebs beiträgt, führt eine erhöhte Zelltodrate zu Gewebedegeneration und Alterung.

Ein essentieller Vorgang in einem sich ständig regenerierenden Gewebe ist die effiziente Signalgebung und Kommunikation sterbender Zellen mit ihrer Umgebung und dem Immunsystem. Hierdurch wird die Schädigung von unmittelbaren Nachbarzellen vermieden und die Beseitigung von resultierenden zellulären Bestandteilen zu koordiniert. Es gibt verschiedene Zelltodarten, die diverse Immunreaktionen hervorrufen können und somit das Schicksal des betroffenen Gewebes variabel gestalten. Das Ziel unserer Forschung ist, die Bedeutung von Mitochondrien in der Regulation von Zelltod und Immunität zu verstehen.

Mitochondrien dienen nicht nur als Krafthäser der Zelle, sondern auch als Sensoren für zelluläre Schäden und sind an vielen verschiedenen zellulären Vorgängen beteiligt, wie zBsp Zellwachstum, Energiemetabolismus und Zelltod. Unter Stressbedingungen wird die mitochondriale äußere Membran permeabilisiert. Dadurch werden verschiedene mitochondriale Faktoren wie Cytochrom C und SMAC freigesetzt, die Caspasen (Proteasen) aktvieren bzw. Inhibitoren der Apoptose (IAPs) blockieren. IAPs wurden vor kurzem auch als Mediatoren von zellulären Immunsignalkaskaden identifiziert und präsentieren eine wichtige molekulare Brücke zwischen Zelltod und zellulärer Immunantwort.

 

Selected recent publications (2007 - date)

Witt A, Seeger JM, Coutelle O, Zigrino P, Broxtermann P, Andree M, Brinkmann K, Jüngst C, Schauss AC, Schüll S, Wohlleber D, Knolle P, Krönke M, Mauch C, Kashkar H. IAP antagonization induces inflammatory destruction of vascular endothelium EMBO Rep. 2015, 16:719-727

Andree M, Seeger JM, Schüll S, Coutelle O, Wagner-Stippich D, Wiegmann K, Wunderlich C, Brinkmann K, Broxtermann PN, Witt A., Fritsch M, Martinelli P, Bielig H, Lamkemeyer T, Rugarli EI, Kaufmann T, Sterner-Koch A, Wunderlich, FT, Villunger A, Martins LM, Krönke M, Kufer T, Utermöhlen O, Kashkar H. BID-mediated release of mitochondrial SMAC dampens XIAP-mediated immunity against Shigella. EMBO J. 2014, 33:2171-2187

Bielig H, Lautz K, Braun PR, Menning M, Machuy N, Brügmann C, Barisic S, Eisler SA, Andree M, Kashkar H, Zurek B, Hausser A, Sansonetti PJ, Meyer TF, Kufer TA. The cofilin phosphatase Slingshot Homolog 1 (SSH1) links NOD1 signalling to actin remodeling. PLoS pathogens 2014, 10:e1004351

Coutelle O, Hornig-Do HT, Witt A, Andree M, Schiffmann LM, Liwschitz M, Seeger JM, Piekarek M, Brinkmann K, Hallek M, Krönke M, Trifunovic A, Eming SA, Wiesner RJ, Hacker UT and Kashkar H. Embelin inhibits endothelial mitochondrial respiration and impairs neoangiogenesis during tumor growth and wound healing EMBO Mol. Med. 2014, 6:624-639

Gruber S, Straub B, Ackermann JP, Wunderlich CM, Mauer J, Seeger JM, Büning H, Heukamp L, Kashkar H, Schirmacher P, Brüning JC, WunderlichFT. Obesity Promotes Liver Carcinogenesis via Mcl-1 Stabilization Independent of IL-6Rα Signaling. Cell Rep. 2013, 4(4):669-680

Brinkmann K, Zigrino P, Witt A, Schell M, Ackermann L, Broxtermann P, Schüll S, Andree M, Coutelle O, Yazdanpanah B, Seeger JM, Klubertz D, Drebber U, Hacker UT, Krönke M, Mauch C, Hoppe T, Kashkar H. Ubiquitin C-Terminal Hydrolase-L1 Potentiates Cancer Chemosensitivity by Stabilizing NOXA. Cell Rep. 2013, 3(3):881-91.

Wohlleber D*, Kashkar H*, Gärtner K, Frings MK, Odenthal M, Hegenbarth S, Börner C, Arnold B, Hämmerling G, Nieswandt B, van Rooijen N, Limmer A, Cederbrant K, Heikenwalder M, Pasparakis M, Protzer U, Dienes HP, Kurts C, Krönke M, Knolle PA. TNF-induced target cell killing by CTL activated through cross-presentation. Cell Rep. 2012 Sep, 2(3):478-87. * equaly contributed

Jordan SD, Krüger M, Willmes DM, Redemann N, Wunderlich FT, Brönneke HS, Merkwirth C, Kashkar H, Olkonen VM, Braun T, Böttger T, Seibler J, Brüning JC. Obesity-Induced Overexpression of miRNA-143 Inhibits Insulin-Stimulated AKT Activation and Impairs Glucose Metabolism. Nat. Cell Biol. 2011, 13(4), 434-446.

Seeger JM, Schmidt P, Brinkmann K, Hombach A, Coutelle O, Zigrino P, Wagner-Stippich D, Mauch C, Abken H, Krönke M, and Kashkar H. The proteasome inhibitor Bortezomib sensitizes melanoma cells towards adoptive CTL attack. Cancer Res. 2010, 70:1825-34.

Sos ML, Fischer S, Ullrich R, Peifer M, Heuckmann J, Koker M, Heynck S, Stückrath I, Weiß J, Fischer F, Goel A, Regales L, Perera S, Getlik M, Heukamp L, Ansén S, Zander T, Beroukhim R, Kashkar H, Shokat K, Sellers WR, Meyerson M, Rauh D, Hoeflich K, Orr C, Friedman L, Wong KK, Pao W, Thomas RK. Identifying genotype-dependent efficacy of single and combined PI3K- and MAPK-pathway inhibition in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106:18351-6.

Mertens J, Fabri M, Zingarelli A, Kubacki T, Meemboor S, Groneck L, Seeger JM, Bessler M, Hafke H, Odenthal M, Bieler JG, Kalka C, Schneck JP, Kashkar H, Kalka-Moll WM. Streptococcus pneumoniae serotype 1 capsular polysaccharide induces CD8+CD28- regulatory T lymphocytes by TCR crosslinking. PLoS pathogens 2009, 5:e1000596.

Yazdanpanah B, Wiegmann K, Tchikov V, Krut O, Pongratz C, Schramm M, Kleinridders A, Wunderlich T, Kashkar H, Utermöhlen O, Brüning JC, Schütze S, Krönke M. Riboflavin kinase couples TNF receptor 1 to NADPH oxidase. Nature 2009, 460:1159-63.

Herz J, Pardo J, Kashkar H, Schramm M, Kuzmenkina E, Bos E, Wiegmann K, Wallich R, Peters PJ, Herzig S, Schmelzer E, Krönke M, Simon MM, and Utermöhlen O. Acid sphingomyelinase is a critical regulator of cytotoxic granule secretion by primary T Lymphocytes Nat. Immunol. 2009, 10:761-8.

Haubert D, Gharib N, Rivero F, Wiegmann K, Hosel M, Krönke M, Kashkar H. PtdIns(4,5)P-restricted plasma membrane localization of FAN is involved in TNF-induced actin reorganization. EMBO J., 2007, 26:3308–3321.

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